mRNA脂质递送载体LNP的研发处方分析（辅助磷脂——植物胆固醇）_公司新闻

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mRNA脂质递送载体LNP的研发处方分析（辅助磷脂——植物胆固醇）

人阅读发布时间：2022-05-15 16:57

纳米医学网

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近年来，脂质纳米粒(LNP)已成功作为RNA疫苗和疗法的递送平台。裸露的RNA是一种带负电荷的亲水性大分子，由于细胞膜的静电排斥，难以进入细胞，且易被体内RNA酶迅速降解。因此，需要保护性外壳才能进入细胞。因为细胞膜主要由脂质组成，利用脂质囊泡包封RNA可通过细胞膜并将RNA释放到细胞质中。因此，囊泡首先应该是一种带正电的脂质，能够结合带负电的RNA。然而，由阳离子脂质组成的囊泡由于能与带负电的细胞膜发生静电作用而引起细胞毒性，脂质结构已经发展成为能够对内体酸性环境响应而带正电荷的分子。

LNP的制备取决于自组装能力，即脂质成分发生分子间相互作用而自发组织成纳米结构实体。首先，带负电荷的核酸和带正电荷的脂质之间通过静电结合，然后，通过脂质组分之间的疏水作用和范德华作用进行组装，进而形成LNP。由于脂质化学的多样性、核酸的独特性以及两者混合的时间特性，自组装早期阶段的表征和对LNP最终性质相关影响的研究依然具有挑战性。LNP制备方案至少会在两方面影响自组装产物：LNP的均匀性和核酸负载效率。

植物性胆固醇

胆固醇是一种天然丰富的细胞膜成分，常作为LNP配方的结构脂质。LNP配方中胆固醇占比约20−50%。胆固醇是动物细胞膜的丰富成分，通常从羊毛等天然原料中大量提取。胆固醇在细胞摄取中的作用很长一段时间一直被忽视。研究发现，用天然植物甾醇(如β-谷甾醇和氧化胆固醇衍生物)取代LNP配方中的胆固醇，可以显著改善mRNA的递送，可能由于内吞途径中不同的脂质运输和LNP内体逃逸的增强的结果。虽然目前还不完全清楚为什么含有β-谷甾醇的LNP更有可能逃脱溶酶体途径，但它们的形状多态性和多层结构组织可能会使内体膜变形或延长核酸释放的时间框架。胆固醇主要存在于LNP的外壳，这解释了为什么对固醇结构进行修饰可能会引起LNP表面的组织变化。

图：胆固醇和植物性β-谷甾醇

此外，最近的研究表明，当接触载脂蛋白E(ApoE)时，胆固醇会从LNP核心转移到脂质外壳上。这些结果表明，与可电离脂质相比，虽然胆固醇相对惰性，但胆固醇及其衍生物可能影响细胞识别途径。然而，关于LNP配方中胆固醇的修饰，仍然存在许多未知和挑战。例如，植物甾醇没有胆固醇那么丰富，供应稀少，生产成本高，可能会阻碍它们在LNP配方中的应用；原料的性质和相应的痕量杂质可能会导致LNP的批次差异性。固醇和脂质的立体化学也可能对LNP配方产生潜在影响，如立体化学是否会影响脂质的识别、运输和循环利用? 不同对映体在LNP表面的脂质堆积是否有显著差异? 这些问题的答案需要进一步的研究探索。

LNPs组成成分

LNP四大组成成分相对固定：胆固醇、磷脂、PEG衍生物、阳离子脂质。其中阳离子脂质是灵魂，兼具充分包裹mRNA分子和促进细胞吸收两重作用，是LNP逃离内体的关键成分。阳离子脂质与带负电的 mRNA 结合，可高效包载核酸药物，同时提供正电荷，与带负电荷的mRNA复合，有助于内涵体逃逸。常用的产品有DLin-MC3-DMA，DOTAP.Cl，DC-CHOL等。而聚乙二醇化磷脂可提高粒子稳定性，减少粒子在体内与血浆蛋白的结合，延长体循环时间。例如DMG-PEG2000，DSPE-MPEG2000。新冠疫苗中， Moderna和 BioNTech基本成分一样，阳离子脂质（Moderna）与聚乙二醇脂质（BioNTech）结构极其相似，各组分比例近似，它们用到的脂质体还包括ALC-0159，cholesterol，ALC-0315，DSPS，SM-102等，如表1。

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表1：mRNA新冠疫苗中LNP的组成

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RNA纳米药物自主研发平台用于治疗或免疫功能mRNA的递送。该平台依赖自主设计的可电离阳离子脂质分子库，辅以机器学习，针对每个管线从多个维度进行层层筛选，包括递送的有效性、安全性和免疫原性等，以期得到最优的个性化可电离阳离子脂质分子及其LNP配方。同时，进一步拓宽mRNA免疫治疗的发展空间。