新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎疫情席卷全球。由于传播范围广、潜伏周期长和缺乏有效的治疗药物，确诊人数以及死亡人数仍在不断上涨，疫苗或是控制新冠病毒传播的希望。mRNA疫苗作为第三代疫苗，由于其良好的应用前景引发了广泛关注。 2020年，两种mRNA疫苗 BNT162b2和mRNA-1273获得了FDA和EMA的紧急使用授权，作为SARS-CoV-2疫苗来预防COVID-19。2021年8月23日，FDA正式批准了新冠疫苗-BNT162b2。

                                                                                             

                                         

LNPs结构
      mRNA疫苗需要进入细胞质发挥作用，被特异性地递送至细胞是其发挥作用的关键，其中脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNP）递送系统最为成熟，本次新冠核酸疫苗也是选择了LNP作为递送载体。相对其他类型的核酸药物递送系统而言，LNP具有很多优势，比如核酸包封率高并且能够有效转染细胞，组织穿透性强，细胞毒性和免疫原性低，更有利于递送药物等优势，这些优势使LNP成为出色的核酸递送系统。LNP 由胆固醇（有助于稳定）、磷脂（支持脂质双层结构）、PEG衍生物（减少聚集和非特异性摄取）和可电离脂质（复合带负电mRNA、增强内体逃逸）组成。几种磷脂分子组成一个直径100纳米左右的球形（如下图所示），将mRNA分子包裹在内部，递送到细胞内。
 

                                                                                                     
                                                     

mRNA/LNP递送原理
    首先是递送系统与细胞膜之间的相互作用，由于静电相互作用，具有阳离子性质的递送系统被吸附在细胞膜表面。通过细胞内吞作用，递送系统进入到细胞内形成内体，内体成熟后会和溶酶体相融合，溶酶体内的酸性环境和水解酶可以降解载体和载体内部的mRNA，所以，mRNA降解前的内体逃逸被认为是mRNA疗法成功的关键步骤。酸性条件可以使得脂质头部质子化，使其带正电，使得纳米粒子的形状发生改变，当LNP的双层结构遭到破坏，释放出mRNA，mRNA逃逸进入细胞质，可以和核糖体相结合进行翻译步骤，产生相应的蛋白，病毒蛋白刺激机体产生免疫反应，进而形成对新冠病毒的免疫记忆。
 

                                                                                                        
                                           
​                                                                                         mRNA/LNP的递送原理示意图

 

                                                                                                                                                                                                                    

LNPs组成成分

        LNP四大组成成分相对固定：胆固醇、磷脂、PEG衍生物、阳离子脂质。其中阳离子脂质是灵魂，兼具充分包裹mRNA分子和促进细胞吸收两重作用，是LNP逃离内体的关键成分。阳离子脂质与带负电的 mRNA 结合，可高效包载核酸药物，同时提供正电荷，与带负电荷的mRNA复合，有助于内涵体逃逸。常用的产品有DLin-MC3-DMA，DOTAP.Cl，DC-CHOL等。而聚乙二醇化磷脂可提高粒子稳定性，减少粒子在体内与血浆蛋白的结合，延长体循环时间。例如DMG-PEG2000，DSPE-MPEG2000。新冠疫苗中， Moderna和 BioNTech基本成分一样，阳离子脂质（Moderna）与聚乙二醇脂质（BioNTech）结构极其相似，各组分比例近似，它们用到的脂质体还包括ALC-0159，cholesterol，ALC-0315，DSPS，SM-102等，如表1。

                           

舜纳医工供应相关的mRNA递送LNP组成处方研发级脂质

                     表1：mRNA新冠疫苗中LNP的组成

                            

舜纳纳米所供应毫克级定制式mRNA 疫苗脂质纳米颗粒载体服务

        RNA纳米药物自主研发平台用于治疗或免疫功能mRNA的递送。该平台依赖自主设计的可电离阳离子脂质分子库，辅以机器学习，针对每个管线从多个维度进行层层筛选，包括递送的有效性、安全性和免疫原性等，以期得到最优的个性化可电离阳离子脂质分子及其LNP配方。同时，进一步拓宽mRNA免疫治疗的发展空间。

                       

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