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9CAR-T细胞分泌的外泌体具有高效低毒抗肿瘤作用(外泌体载药 舜纳纳米)

发布时间:2020-01-12 18:03 |  点击次数:

       
     
      表达嵌合抗原受体(CAR)的基因工程T细胞正在迅速发展,有望用于血液学和非血液学恶性肿瘤的治疗。CAR-T疗法可引起快速而持久的临床反应,但常出现急性毒性等副作用。近期,Nature 子刊 Nature Communications 杂志发表了海军军医大学基础医学部的研究论文。研究人员发现CAR-T细胞会释放表面表达CAR的外泌体,含CAR的外泌体能显著抑制肿瘤生长并且安全性较好,是一种潜在的新的抗肿瘤治疗方法。  

       基于嵌合抗原受体(CARs)或T细胞受体(TCRs)的基因工程自体细胞、或同种异体T细胞作为细胞免疫疗法的应用正在成为一种有前景的新治疗方法。众多I / II期临床试验数据表明,对于标准疗法难治的B细胞恶性肿瘤,这种方法通常可使总体缓解率达到50-90%。但过继性T细胞疗法往往产生出明显毒性,最常见的两种毒性作用是细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS),其特征是高烧、低血压、缺氧或多器官毒性;以及CAR-T相关性脑病综合征 (CAR-T-related encephalopathy syndrome,CRES,通常以毒性脑病状态为特征,其表现为妄想症、神志不清,偶尔还有脑水肿和癫痫发作。尽管在治疗难治性血液系统恶性肿瘤患者中观察到CAR-T细胞有强烈应答,但在实体瘤中的结果却比较有限。这可能是由于实体肿瘤的肿瘤微环境(TME)中存在着许多障碍,比如由上调抑制性受体(IR)介导的内在抑制途径引起治疗不佳,这些抑制受体对CAR-T细胞在肿瘤中的同源配体例如PD1信号等会发生反应。
                                          



       基于外泌体的生物学特性,源自CAR-T细胞的外泌体在免疫治疗中具有直接攻击的作用。因为外泌体与类似于脂质体的合成药物载体具有功能和结构上的相似性,所以外泌体可以进一步用于药物递送。但是,由于CAR-T细胞的靶向特异性是由CAR结构中抗体衍生的scFv决定的,因此直接从CAR-T细胞培养基中分离的外泌体可能具有异质性,并且可能失去靶向特异性。这些数据表明,源自CAR-T细胞的纯化含CAR外泌体可用作癌症靶向剂,并可以改善现有的治疗效果。

                                             
       在这项研究里,研究人员发现由CAR-T细胞释放的外泌体在其表面上携带有CAR。含CAR的外泌体表达高水平的细胞毒性分子,并被用作肿瘤治疗。体外和临床前体内模型的分析表明,CAR外泌体不表达PD1,并且重组PD-L1处理并不能削弱CAR外泌体的抗肿瘤作用。在细胞因子释放综合征的临床前体内模型中,与CAR-T治疗相比,CAR外泌体的给药相对更加安全。因此,这些数据证实外泌体可用作仿生纳米囊泡,这可能是治疗癌症的新的有效策略。




报道刊物:CAR exosomes derived from effector CAR-T cells have potent antitumour effects and low toxicity.
                   Nat Commun. 2019 Sep 25;10(1):4355.




        外泌体是哺乳动物细胞分泌的小细胞外囊泡,具有较好的循环稳定性、生物相容性高和低毒性,被用作理想纳米载体。目前,已有大量研究采用多种方法外泌体对于药物(如小分子化学药或核酸等)进行包载递送,发挥疾病模型的治疗或免疫作用。但与常规纳米载体相比,外泌体载药一直受制于药物包载效率低、载药量非常有限的问题。因此,以完整外泌体为膜材构建仿生载药纳米颗粒是一种有效可行的纳米药物载体治疗方法。舜纳纳米通过纳米材料负载饱和数量药物分子,并包覆各种外泌体衣膜,有利于肿瘤、炎性、免疫系统疾病靶向给药等生物学研究,
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                                                        外泌体药物载体(治疗因子载体)  

 

    
  


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