小核酸药物引领生物医药变革（舜纳纳米核酸药物递释技术）_公司新闻

上海舜纳生物科技有限公司

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小核酸药物引领生物医药变革（舜纳纳米核酸药物递释技术）

人阅读发布时间：2020-12-28 00:21

目前，小分子和蛋白质是生物制药主流的两大类药物。小分子药物通过竞争性结合抑制靶蛋白，而基于蛋白质的药物（例如抗体）可以与多个靶标高度特异性结合。相较于抗体药物，小核酸药物可选择靶点更为丰富，特别是针对一些蛋白药物难以成药的一些基因，而且短序列的一些核酸药物通常是可以进行化学合成，制备相对简单一些，更容易保证合成可得性和批次间稳定性，因而，核酸药物开发被视为生物医药第三次革命。

作为核酸药物中的代表，小核酸药物（往往小于30nt）展现了极大的潜力，包含反义寡核苷酸（ASO）、小发卡RNA（shRNA）、小干扰RNA（siRNA）。小核酸药物从基因水平开始治疗，相比蛋白药物有明显的优势。传统小分子化合物的发现过程中，先导化合物的发现存在比较大的偶然性，而小核酸药物的最大优势是，只需要针对小核酸药物的基因开发合适的序列，就可以开发成为新的药物，该途径避免了研发过程中的盲目性。确定了小核酸药物的靶标序列后，其流程较快，且耗时明显更短，而且小核酸药物的生物特异性也是非常高的。近年来，小核酸药物因其独特的优势已成为治疗各种疾病的最有前途的工具。

自小核酸类第一个药物Vitravene上市以来，小核酸行业已经历了20年的时间，至今一共有10个RNA的药物上市，但随着行业技术以及监管的逐步成熟，近年来小核酸类药物的审批明显加速。2015年以前小核酸领域仅有2款药物上市，但在2018年至今，已经先后有6款药物上市。从治疗领域来看，小核酸药物研发的重点治疗领域包括杜氏肌营养不良、肿瘤、囊性纤维化等各类疾病。由于小核酸药物兼具基因修饰和传统药物的双重特点，故未来将在多个领域大展身手，预计在基因遗传性疾病和病毒感染性疾病领域中将有不俗表现。迄今已有多款小核酸药物获批，并且在商业上取得了一定的成功。成功的代表药物是ASO药物Nusinersen，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)，截至2019年底，其累计销售额为47亿美元；另外，目前批准的两种siRNA药物Patisiran和Givosiran也都取得了极好的销售额，Patisiran在2019年上市的第一年销售额已超过1.5亿美元。

ASO与siRNA的研发

对于ASO药物，目前ASO药物全球研发尚处行业发展期，由于行业进入门槛较高，全球实验室阶段后的项目不足300个，其治疗领域主要集中于肿瘤、神经、眼科与肌肉疾病。就行业集中度而言，代表公司Ionis、Sarepta、WAVElife等公司均有较长时间的积淀，行业集中度相对较高。这主要是因为ASO药物体积相对较小、亲水性较低，有一定的通过胞饮直接进入细胞的能力，行业早期大多采用对ASO直接化学修饰（降低递送效率以换取更简单的成药性）的方式进行药物改造，因而更容易使得早期进入行业的企业形成专利。但通过对于核酸的化学修饰经过了数十年技术研发，仍或多或少存在肝毒性以及效率低下等问题，使得工业界与学界意识到，包括靶向性在内的大量问题单纯依靠化学修饰还是难以解决，最终还是需要依靠递送系统。因此，目前siRNA领域代表的企业都基于自身的技术特点，或自己研发或授权引进了基因递送平台，而递送技术也是生物医药企业进入siRNA领域的一大切入点。

小核酸药物要想发挥效果，需要先克服诸如核酸酶降解、较短的半衰期、血液循环中的免疫识别、靶组织中的积累、跨膜转运以及从内体和溶酶体逃逸等一系列挑战。虽然通过结合化学修饰，可大大降低了核酸酶稳定性和避免免疫识别，但是，其他问题仍有待解决，而载药系统可以极大程度地解决化学修饰所不能解决的问题，提升小核酸药物治疗的有效性和安全性，因此载体系统可谓是小核酸给药的重中之重。目前针对RNAi给药，好的递送系统是解决挑战的重中之重，目前Alnylam公司获批的药物一款采用脂质体LNP、一款采用Galnac递送系统。

脂质体LNP递送系统
作为第一个上市的siRNA药物，无论是核酸的修饰技术，还是递送系统的设计上，Patisiran都可谓是反映了Alnylam数十年技术的演进，每一个部分均可谓是匠心独具。Patisiran是在脂质体中配制的经过化学修饰的抗运甲状腺素蛋白（TTR）siRNA。在克服基因传递障碍中Alnylam的给出的脂质纳米粒(LNP)方案中一项关键技术就是在LNP-siRNA系统中掺入了一种经过优化的可电离阳离子脂质（DLIN-MC3-DMA或MC3）。阳离子脂质体可以有效提高基因治疗药物的治疗效果。阳离子脂质体转染复合物表面带有正电荷，可离子化的阳离子脂质在低pH条件下（叔胺基团质子化）带有正电荷（在生理pH条件下，该阳离子脂质显示电中性或低的正电荷），通过静电相互作用吸附到带有负电荷的细胞表面，利用细胞内吞作用，进入内吞体内体中的PH降低，会导致内体中的可离子化的阳离子脂质逐渐被质子化，开始带正电荷，人体的磷脂双分子层使用的是阴离子脂质，会与阳离子脂质在体内形成锥形结构，从而破坏磷脂双分子层的稳定结构，把核酸药物释放到细胞质中。基因治疗药物脱离阳离子脂质体后进入细胞内，进行转录、翻译、表达相应蛋白质。

临床疗效

尽管Patisiran定价高昂，年化的费用达到了45万美金，但其成熟LNP工艺及序列选择、修饰技术带来了确切的疗效，极大的满足了患者为满足的需求，使得该产品在2018年底上市后就取得了巨大的成功，在每季度保持了销售额的高速增长，良好的疗效使得Patisiran获得了商业上的成功。

专利保护

在阳离子LNP的专利上，一般小核酸领域的企业的专利布局结构一般都为：由母案保护重要的脂质制剂活性成分，分案保护脂质制剂和治疗性siRNA的组合，同时由于美国专利申请存在专利期限调整的制度，大厂会利用多重专利申请在一定程度上获取不同的延长期限以延长专利对于产品的保护期。因此，在Arbutus前身Tekmira对于MC3脂质体专利进行了详尽保护的前提下，除非对于阳离子脂质设计进行极大变革，很难突破阳离子脂质体专利壁垒。

小N的思考：

与ASO相比，siRNA由于自身性质因素，更为注重载体技术。虽然通过结合化学修饰，可大大降低核酸酶稳定性和避免免疫识别，但是，其他问题仍有待解决，而载药系统可以极大程度地解决化学修饰所不能解决的问题，提升siRNA治疗的有效性和安全性，以及部分靶向性。因而，虽然近些年ASO公司也开始关注ASO与载体的结合，但相比ASO，siRNA平台技术公司仍然更看重载体技术平台的支撑，一个好的载体技术将决定siRNA药物的成败。同时，如果Inclisiran顺利获批，标志着siRNA将进入市场潜力巨大，但对安全性要求更高的慢病领域，也预示着今后对于递送系统的安全性会有更高的要求，而这也将成为区分企业的一大看点。最后，从目前的临床结果来看，siRNA药物与传统化药、单抗类药物的使用并不冲突，且联用往往会有更好的效果，这也有助于今后siRNA药物在慢病以及癌症等领域快速放量。

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No.	载入物	合作单位	给药途径	疾病模型
1	siRNA	上海交通大学第一人民医院	静脉给药	耐药肿瘤
2	miRNA、质粒	南方医科大学	腹腔、口服、静脉	消化疾病
3	mRNA	天境生物科技（上海）	静脉	体内再生
4	IncRNA	中山大学眼科中心	眼部	眼科疾病
5	miRNA	中南大学湘雅医院	透皮	皮肤疾病
6	CRISPR-Cas9基因及蛋白	广西医科大学第一附属医院	关节腔	软骨疾病

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