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肿瘤靶向纳米制剂开发 (舜纳纳米)

发布时间:2020-02-05 17:23 |  点击次数:

       
       近年来世界各国肿瘤发病率比10年前已提高了近1倍,全球癌症死亡人数将增加45%。目前临床最常用的肿瘤治疗方法为化学疗法、放射疗法和手术疗法。其中手术切除治疗适合于肿瘤范围较局限、没有远处转移、体质好的患者。而放射治疗对肿瘤是否有效,取决于许多因素,如临床时间早晚,肿瘤病理类型及其对放射的敏感性,患者整体状况和肿瘤周围情况等。化学疗法是将药物经血管带到全身,对身体所有细胞都有影响,它是肿瘤综合治疗的重要手段,但药物多是有害的,对正常细胞和恶性细胞都有毒性,因此往往缺乏特异性,> 90%药物被正常组织吸收,而仅2%~5% 到达肿瘤部位,这大大降低了药效,并增加了副作用。
 
        近年来靶向制剂研究给肿瘤治疗带来了新的契机,它能将治疗药物最大限度地输送到靶器官,而对非靶器官影响很小,从而达到高效低毒的治疗效果,对肿瘤治疗有重大意义。靶向制剂目前被认为是搭载抗癌药的最适宜剂型。近年来基于纳米技术的靶向给药系统广泛应用于疾病的预防、诊断和治疗,美国联邦政府已计划在2015年将分子水平使用纳米技术减少癌症的发生和死亡作为其治疗和诊断的基本方式。
  
        纳米制剂,是指粒径在10~1000nm 的纳米药物。纳米药物由于纳米粒度的小尺寸效应而具有巨大表面能,因此纳米药物属于热力学不稳定体系和动力学稳定体系。纳米制剂技术在药物研究中的应用正是基于它能改变药物在制剂中存在状态而使药物表现出缓控释性、靶向性等,从而提高药物生物利用度,降低毒副作用,给药物传输提供新途径。

        基于纳米技术的靶向给药系统按照靶向机制,靶向给药主要有被动靶向、主动靶向和物理靶向。
        被动靶向主要依赖于体内的单核吞噬细胞系统,载药微粒进入体内后利用肿瘤与正常组织间血管密度与渗透性差异而产生不同的体内分布特征,或者被巨噬细胞作为异物而吞噬的自然倾向而产生靶向性。被动靶向微粒在体内的分布取决于粒径大小。主动靶向制剂通过修饰基团,如配体或抗体作为靶头发挥主动寻靶的功能。物理靶向是利用物理作用引导药物在体内定向移动和定位集中,选择性地集中在病灶部位,实现靶向给药。包括磁靶向性、动脉栓塞靶向性、热靶向性,以及pH 敏感靶向性等,后两者主要适用于制备热敏脂质体和pH 敏感脂质体。靶向纳米制剂的靶向作用与制剂粒径有很大的相关性,<100nm 的粒子可积累于骨髓; 100~200nm 的粒子可富集于实体肿瘤部位;0. 2~3μm 的粒子一般被肝和脾中的巨噬细胞摄取; >7μm的微粒通常被肺毛细血管床截留,进入肺组织或肺气泡。因此,不同纳米制剂由于其药物存在状态如粒径大小、表面电荷等差异,表现出不同靶向作用。

        主动靶向的纳米制剂开发的机制是纳米药物经某种途径给药后,药物通过特殊载体或修饰基团的作用特异性地浓集于靶部位。这些特殊载体包括脂质体、纳米粒、胶束和纳米囊等,修饰基团包括抗体、糖蛋白、脂蛋白、转铁蛋白、多肽类、叶酸等。例如,高强度聚焦超声对多柔比星非热敏脂质体和多柔比星低温敏感脂质体的影响,显示出较高肿瘤抑制率; 环九肽(LyP-1) 修饰的以聚乙二醇为载体的脂质体,能特异性地靶向淋巴转移性肿瘤; 此外,采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly ( lactic-co-glycolicacid) ,PLGA]等纳米载体制备了紫杉醇和多柔比星纳米粒以及多功能胶束; 还有对光、温度、pH 等产生应答,在肿瘤治疗上具有控释作用; 有研究采用超声薄膜法制备了拉帕替尼/紫杉醇纳米囊,能够克服肿瘤的耐药性。靶向纳米制剂可靶向特定组织和器官,使靶部位药物浓度较高,并维持较长时间,疗效显著,可避免全身分布所引起的毒性反应,减少药物用量。


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